凝血酶原時間及凝血因子在肝病中的應用

凝血酶原時間及凝血因子在肝病中的應用

[關鍵詞] 肝病 凝血酶原時間 凝血因子

健康網訊:

李琴 賈繼東 王寶恩







[摘要]







    凝血酶原時間（prothrombin time，PT）是反映肝臟合成功能、儲備功能、病



變嚴重程度及預后的一個非常重要的指標。目前凝血因子的臨床檢測已成為現實，



它在判斷肝病病情方面將提供較PT更早、更準確的信息。 



　　一、PT在肝病中的臨床應用



　　實驗室報告PT有4種方式：秒、活動度（prothrombin time activity percen



tage, PTA）、率（prothrombin time ratio, PTR）、國際標準化比率（interna



tional normalized ratio, INR）。4種形式在臨床上應用價值不同。



　　1. PT在肝病中的應用價值：PT主要由肝臟合成的凝血因子I、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ



的水平決定，它在肝病中的作用尤為重要。急性肝炎PT異常率為10%～15%，慢性肝



炎為15%～51%，肝硬化為71%，重型肝炎為90%。在2000年病毒性肝炎診斷標準中，



PTA是病毒性肝炎患者臨床分期的指標之一。慢性病毒性肝炎患者輕度PTA>70%、中



度70%～60%、重度60％～40%；肝硬化代償期PTA>60%、失代償期PTA<60%；重型肝



炎PTA6s計3分，結



合其它4項指標（白蛋白、膽紅素、腹水、腦病）將肝病患者肝功能儲備分為A、B



、C級；決定終末期肝病患者病情嚴重程度及肝移植先后順序的MELD評分（Model 



for end-stage liver disease），公式為3.8×loge［膽紅素（mg/dl)］+11.2×



loge（INR）+9.6×loge［肌酐（mg/dl）］+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0；其



它1），INR是3項指標之一[2]。我國第七屆全國血栓與止血會議制定的肝病DIC診



斷標準中包括：PT延長5s以上或活化部分凝血活酶時間（activated partial thr



omboplastin time，APTT）延長10s以上，因子Ⅷ: 活性<50%(必備條件)[3]；PT與



血小板計數常用于評價進行肝活檢與外科手術患者的出血傾向，如血小板<50×10



9/L、PT延長超過正常4s是肝活檢、外科手術包括肝移植的禁忌證[4]。Schepis等



[5]報道代償期肝硬化患者如果PTA<70%、血小板13m



m，則出現食道靜脈曲張的機率大，屬于高危出血患者，應作胃鏡檢查及相關治療



。可見PT在肝病患者的診斷與治療中起著重要作用。



　　2. PTA與INR在肝病中應用價值的比較：PT受組織凝血活酶來源不同、儀器和



操作技術等多種因素的影響，使結果在實驗室內部與實驗室之間存在很大的差異。



實驗室報告PT的4種形式中，哪一種方式是評價肝病患者病情的最佳方式？目前存



在爭議的是PTA與INR。



　　WHO于80年代早期用INR將PT標準化。因為從人和兔腦的不同提取物所測PTR的



Log值之間存在線性相關，因此需要一個校正系統將PTR與WHO標準相連。為此，1份



非常敏感的人腦提取物被指定為第一國際參考物（international reference pre



paration，IRP），通過定義規定：第一份IRP的國際敏感化指數（international



 sensitivity index，ISI）為1.0，將商業組織凝血活酶的敏感性與IRP相比，得



出其ISI值，INR＝PTR1ISI＝PTR01.0（PTR0代表IRP所測的PTR、PTR1代表商業組織



凝血活酶測同一份血漿的PTR值），INR值排除了試劑來源不同對結果所帶來的差異



。



　　INR/ISI已合理用于監測口服抗凝治療的患者，目前INR也用于評價終末期肝病



患者的病情[6]，但是否適合于肝病患者仍有爭議。 Robert等[7]用7種組織凝血活



酶檢測了27例肝功能衰竭患者及29例口服抗凝藥患者的PTs、PTR、PTA與INR。對于



肝病患者，只有PTA可以排除組織凝血活酶來源不同所致PT的變化，INR組間差異非



常顯著。但對接受口服抗凝治療的患者，只有INR可以排除組織凝血活酶來源不同



所致結果的差異；PTA組間差異非常顯著。可能與以下因素有關：（1）WHO標定不



同組織凝血活酶的ISI時用的是正常人或口服抗凝治療患者的血漿，而非肝病患者



的血漿。（2）肝病與口服抗凝治療時凝血功能紊亂的機制不同。（3）許多肝病患



者INR值非常高，而它超過抗凝范圍（4.0）時，標準化的準確性將大大降低。而P



TA檢測簡單，所受影響因素少，只要準確測定正常人與肝病患者的PT即可，因此目



前它是評價肝病患者病情或病情變化的最佳表達方式。



　　二、凝血因子在肝病中的臨床應用



　　通常認為PT延長代表凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性低于正常或抗凝物質的存



在。肝功能輕度受損，PT仍可正常，它僅在肝實質細胞嚴重損害時才明顯延長。僅



以PT判斷肝病患者凝血功能異常和肝細胞損傷程度是不夠的，如同時測定凝血因子



的活性，可能更有價值。



　　大多數研究認為急性肝炎和慢性肝炎輕度患者，凝血因子Ⅱ活性正常或輕度下



降；慢性肝炎中度、重度和肝硬化患者，凝血因子Ⅱ活性水平明顯下降，說明它的



降低程度與肝細胞損害程度密切相關。有研究認為異常凝血酶原（protein-Ⅱ in



duced by vitamin K absence，PIVKA-Ⅱ）可用于原發性肝癌的診斷，部分AFP陰



性的原發性肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽性，還有研究認為小肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽性率高于



AFP[8]，它還有助于原發性肝癌的病情變化及療效判斷[9]，在臨床上應聯合檢測



AFP與PIVKA-Ⅱ。



　　研究顯示凝血因子Ⅴ活性在肝功能失代償或嚴重肝病時才減少，故認為它是判



斷肝病患者預后的良好指標。Izumi等[10]研究顯示：對乙酰氨基酚誘導的需肝移



植的暴發性肝功能衰竭患者，凝血因子Ⅴ活性<20%時對死亡的陽性預測值為0.49，



<10%時為0.57；而其它原因誘導的需肝移植的暴發性肝功能衰竭患者，凝血因子Ⅴ



活性<20%時對死亡的陽性預測值為0.85，<10%時為1.00，因此認為凝血因子Ⅴ活性



是判斷非對乙酰氨基酚誘導的暴發性肝功能衰竭患者預后的最佳預測指標。鄒正升



等[11]研究認為凝血因子Ⅴ水平比PTA更特異的反映重型肝炎患者的預后，兩者聯



合可能有助于更早更準確診斷重型肝炎，同時指出應加強重型肝炎因子Ⅴ的檢測及



重視因子Ⅴ在作為肝衰竭患者行肝移植術時的主要篩選指標的研究。凝血因子Ⅴ活



性除用于判斷預后外，還與血栓的形成密切相關，可作為門靜脈血栓形成的預測指



標。



　　凝血因子Ⅶ的半衰期最短（4～6h），血漿含量較低（0.5～2mg/L），故可作



為肝病患者蛋白質合成功能減退的早期診斷指標。Rodriguez-Inigo等[12]在慢性



肝病患者通過肝活檢組織原位雜交的方法檢測到凝血因子Ⅶ的表達與肝纖維化的分



級呈負相關，可作為預測纖維化程度的指標。凝血因子Ⅶ活性還與預后有著密切的



聯系，如Violi等研究認為凝血因子Ⅶ活性<34%的肝硬化患者93%在隨訪10月內死亡



，故認為它是肝硬化患者預后好壞的早期預測指標，可更好識別肝移植候選人。肝



硬化患者凝血因子Ⅶ活性可明顯下降，凝血因子Ⅶ缺乏可導致血小板活性的改變，



結合血小板計數減少使出血時間延長，因此對有創診斷與治療的肝硬化患者，還應



該用凝血因子Ⅶ活性進行出血危險度的評估，而不能僅看血小板計數[13]。除診斷



之外，重組凝血因子Ⅶ可以有效地糾正肝病患者凝血異常，有利于有創性檢查的進



行[14]。



　　凝血因子Ⅷ不僅由肝細胞產生，而且由竇內皮細胞與庫普弗細胞產生,其它組



織如腎臟也可產生。當肝細胞合成功能減退時，竇內皮細胞及庫普弗細胞仍維持凝



血因子Ⅷ的合成；肝臟清除功能減退，內毒素及免疫因素刺激使它的合成與釋放增



加[15]。范威氏因子（von willebrand factor，vWF）主要由肝外合成，肝硬化患



者可能由于內毒素血癥，血管內皮細胞功能異常，使其釋放增加；vWF分解蛋白酶



對其分解減少，也使其血漿水平升高。在大多數病毒性肝炎患者凝血因子Ⅷ活性、



vWF 均明顯升高。但肝病合并DIC者，由于凝血因子大量消耗，使凝血因子Ⅷ活性



水平降低，故我國將凝血因子Ⅷ活性小于正常50%作為診斷肝病合并DIC的必備條件



之一[3]。



　　纖維蛋白原是肝臟合成的一種急性反應蛋白，在多數急性肝炎患者病程初期它



的血漿水平是升高的，慢性肝病患者是正常的，晚期肝硬化與急性肝功能衰竭患者



由于血管內凝血消耗與清除增加可能導致低纖維蛋白原血癥。凝血因子Ⅻ、Ⅺ、高



分子量激肽原、激肽釋放酶原都由肝臟合成。肝病時，由于它們合成減少，或者參



與凝血、激肽、纖溶系統的激活而被消耗，故血漿水平是降低的。



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作者單位：100050 北京，首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心



李琴 女，30歲，在讀博士。

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