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神經原性膀胱的治療進展

時間：2023-02-20 08:29:20 臨床醫學論文我要投稿
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神經原性膀胱的治療進展
[關鍵詞] 神經原性膀胱治療進展

健康網訊:
   黃昭明　鄭少斌（510515 廣州，第一軍醫大學南方醫院泌尿外科）







　　神經原性膀胱的發病原因很多，常見于脊髓外傷、先天性發育不良及中樞神經



系統病變 。以往治療目的主要是引流尿液。近年來隨著醫學科技的發展，提高生



活質量已經成為治 療的追求目標。避免上尿路損害、降低膀胱充盈壓及控制排尿



是目前治療神經原性膀胱的研 究方向。現對神經原性膀胱中逼尿肌反射亢進類型



的治療進展綜述如下。







　　以往治療神經原性膀胱通常采用間歇性清潔導尿術（CIC），目前這種方法多



用于早期排 尿障礙的治療，對于提高病人的預后非常關鍵。一項對脊髓損傷病人



治療的回顧性調查發現 ， 大約有8%的病人在4年內出現輸尿管返流而需作進一步



治療［1］。單純導尿術已經被 其它治療方法取代或結合其它治療措施以期提高療



效。







　　一、 藥物治療







　　1.奧昔布寧（oxybutynin）：動物實驗證實該藥有抗膽堿能、解痙及局麻作用



，1 972年首次應用于神經原性膀胱的治療，至今已20余年，但其松弛膀胱平滑肌



的作用機制仍 不明了。oxybutynin的給藥方式爭議較多，Mulcahy等［2］較早將



oxybutynin與CIC 用于治療脊柱裂病人，方法是服oxybutynin tid，CIC每日4～5



次，以導尿間隔無漏尿作為 有 效標準，有效率達84%。但口干、嗜睡、頭痛、惡



心、顏面潮紅等副作用使許多患者中途退 出了治療。







　　Greenfield等［3］對不能耐受口服的10例病人嘗試使用膀胱內灌注oxybutyn



in， 方法是5mg溶于無菌生理鹽水早晚各一次，于導尿后注入，保留至下次導尿前



。1～3個月后5 例 完全消除了漏尿，3例在白天消除漏尿。尿動力學檢查顯示膀胱



容量增加10～140ml，最大膀 胱壓下降15～75cmH2O。此后，這種方法被廣為采用



，結果療效一致。與口服相比，療效 好，副作用少，僅有極少數因副作用而中斷



治療。不論采用何種方法，該藥的療效已經得到 充分肯定。







　　關于oxybutynin的藥理作用有大量的研究報告。口服法與膀胱內灌注法副作用



差異的原因 已經明確。一項對口服及膀胱內灌注的藥代動力學研究發現，膀胱內



灌注后血清 藥物濃度竟比口服后要高，而且在灌注后5分鐘，血清藥物濃度就有顯



著的升高 ［4］。以往認為膀胱內灌注副作用小，是因為藥物不進入血液，僅是局



部作用的觀點被 否定了。有人考慮藥物經粘膜吸收，懷疑粘膜損傷如尿路感染會



影響吸收，另外因此藥物 為鹽酸鹽，尿液pH值變化也可能影響其吸收。然而經對



照研究發現其吸收不受上述因素的影 響。膀胱內灌注法血藥濃度高于口服法，副



作用卻較少，說明血濃度與副作用的 發生無關。因此推斷：oxybutynin口服后，



部分在肝內代謝，生 成N-desethyl oxybutynin，此代謝物是產生副作用的主要成



分。有2例曾行膀胱擴大術的 病人在膀胱內灌注后出現與口服相似的反應，支持這



一推斷。







　　2.辣椒素（capsaicin)：人類利用辣椒素的時間很長，大多用于止痛治療。曾



有應用辣 椒 素治療疼痛引起排尿障礙（濃度為0.1～10.0μmol/L）的報告。膀胱



電生理研究發現 ［5］：膀胱充盈時由壁內壓力感受器發出沖動，經慢傳導Aδ纖



維傳入，傷害覺由慢傳導 C纖維傳入，Aδ纖維敏感的壓力為5～15cmH2O。一般而



言，C纖維對膀胱充盈無反應 ， 但它能被膀胱內膜的有害刺激如冷刺激激動，其



傳入沖動將易化排尿反射。實驗發現辣椒素 可以阻斷這種冷刺激引起的膀胱過度



作用，但不能阻斷正常的排尿反射，表明C纖維對于正 常的排尿反射并非必需。在



脊髓損傷后逼尿肌反射亢進的動物模型中，研究證明排尿反 射可以由C纖維傳入介



導，推測存在一種腦下行性通路中斷后脊髓間連接的重新組合。







　　Fowler等［6］采用膀胱內灌注辣椒素治療14例神經原性膀胱，發現藥物濃度



0.1～ 10.0μmol/L治療無效。爾后將辣椒素溶于30%乙醇溶液制成1～2mmol/L藥液



,每個病人灌注1 00ml,保留30分鐘。病人僅有恥骨上局部疼痛,無其他全身性反應



。血生化檢測乙醇濃度不超 過3mm ol/L,說明有少量乙醇自膀胱壁吸收。有5例病



人癥狀明顯改善。尿動力學檢查：平均膀胱容 量從127ml升至404ml,最大膀胱壓由



58cmH2O降至31cmH2O。療效持續數周至數月。Cruz 等［7］亦用同樣方法治療一組



患者，療效維持6～12個月，需重復治療。究其原因 ，他認為辣椒素是一種脂溶性



分子，結合在神經細胞膜上可引起離子通道的改變，引起Ca 2+及Na+涌入細胞內。



神經細胞修復離子通道的時間即是辣椒素改善病人癥狀持續的 時間。







　　Wiart等［8］將辣椒素與30%乙醇溶液作對照觀察，發現兩組病人都出現了相



似的 副作用，如膀胱燒灼感、顏面潮紅、血尿。30天后比較尿動力學檢查數據，



兩組間差異有顯 著性。30%乙醇對治療無干擾作用。Dasgupta等［9］對20例病人



膀胱內灌注辣椒素 （濃度1～2mmol/L）觀察治療5年,每次治療前后均作膀胱纖維



內鏡觀察并取活檢，結果無 一例病人膀胱粘膜有化生、乳頭狀瘤或浸潤性癌，說



明辣椒素對膀胱粘膜無損傷或致癌作 用。







　　二、 電刺激治療







　　1.骶后根切斷及前根電刺激：研究者很早就發現，后根切斷阻斷反射弧能解除



膀胱逼尿 肌反射亢進以達到治療神經原性膀胱的目的。在硬膜外或硬膜內切斷后



根可獲得同樣效果 。但從外科角度來講，硬膜內切斷骶后根較硬膜外操作容易。



由于硬膜內前根與后根 并無明顯的解剖學標志，在區分時常常采用電刺激來判斷



，如電刺激能引出膀胱收縮即為前 根。隨后的研究發現這種區分方法并不靈敏，



電刺激某個后根同樣可以引出運動反應，這 是通過反射弧完成或是由于某個后根



內有運動神經的成分。







　　Schuroh等［10］提出以電刺激及顯微鏡觀察來區分前后根，并對10例患者進



行硬 膜內骶后根(S2～S5)切斷及前根植入電極治療。術后觀察發現，電刺激S2出



現臀肌 、小腿肌收縮及足屈較多，電刺激S2～S5能出現肛門外括約肌收縮，電刺



激S３及S ４出現膀胱收縮，并完全排空。于是電刺激S３及S４被作為治療方法。



術前病人 均有尿失禁，治療后反射性尿失禁得到顯著改善或消失，而急迫性尿失



禁依然存在。尿動力 學檢查測得平均膀胱容量從160ml增加到500ml（P＜0.01）,



平均剩余尿量由157ml 降至16ml(P＜0.01)。術前8例有外括約肌協同失調，術后全



部得到緩解。曾有報道骶前 根內存在傳入神經纖維，也許是對急迫性尿失禁依然



存在的合理解釋。生理學研究結果證明 S2～ S4的前根存在副交感傳入纖維，但刺



激后引起血壓上升的幅度很小。而來自后尿道的某種 受體的傳入纖維可通過胸或



腰神經根傳入脊髓，以此可解釋術后自主神經反射依然存在。Ho henfellner等［



11］注意到單側骶前根植入電極近期療效明顯，遠期有時會失敗，于 是試驗了雙



側植入電極的方法，認為效果要比單側好，不足之處是操作較難且費用較高，愿 



意接受的病人不多。Robin等［12］研制出一種功能性的電刺激裝置，包括植入體



內 的刺激器及在體外通過電磁耦合遙控的控制器。刺激器刺激S2神經，電頻信號



由微電腦選 擇最佳參數。高頻信號阻止括約肌收縮，低頻信號激發逼尿肌收縮，



該裝置仍處于動物實驗 階段。







　　2.膀胱電刺激：直接膀胱電刺激的治療方法尚未用于臨床，Walter等［13］在



5只 雄性貓的膀胱三角區粘膜層用縫合法植入不銹鋼電極，傷愈后制成脊髓T1完全



損傷動物模 型。電刺激40次/s，每次持續1～300ms（3～4s，10～40mA）。電刺激



時在X線透視下見排尿 時尿道呈開放狀態并能順利排尿，無不良反應。多次電刺激



后電極無銹蝕或移位，適合長 期治療。將這種方法應用于臨床尚需作更多的觀察



。







　　三、手術治療







　　經尿道尿道外括約肌切開術和膀胱頸（內括約肌）切開術國內外已開展多年［



14］ 。其適應證是：逼尿肌張力低，尿道阻力相對過高，剩余尿量多甚至伴上尿



路損害；不穩 定性膀胱，同時伴有外括約肌或膀胱頸協同失調引起剩余尿增多，



非手術治療無效者。手術 治療引起尿失禁的并發癥多見。國外近年開展了膀胱擴



大術及腸膀胱成形術。Skobejko等 ［15］8年的膀胱擴大術治療經驗認為，掌握手



術適應證很重要，對逼尿肌反射亢進 者，膀胱容量在200ml左右療效較好，小于1



00ml則很差。有一種在膀胱成形術基礎上 增加抗輸尿管返流的術式［16］，利用



腸漿膜層包繞輸尿管下段形成抗返流隧道。這 種方法不但解決了返流問題，還避



免了輸尿管口因為缺血引起的狹窄。







　　四、其它方法







　　1．恥骨上振動：1977年Nathan報告用恥骨上振動來治療多發性硬化癥（MS）



病人，能 改善大部分病人控制排尿能力，但有人報道該方法對脊髓損傷伴四肢癱



瘓者無效。Dasgup ta等［17］發明一種用電池作為動力能方便攜帶的振動器，并



對36例病人作了為期一 年的治療觀察。方法是病人在排尿前將振動端緊貼于恥骨



聯合上2.5cm處，振動頻率為60Hz 。結果顯示25例病人癥狀有明顯改善，治療后膀



胱容量及壓力變化未作檢測，剩余尿量(P VR)均值從175ml降至68ml，平均最大尿



流率由13.5ml/s增加到19.2ml/s，未出現任何副作 用。分析對照治療結果后提出



其適應證：反射亢進型膀胱，PVR＞400ml，恥骨上感覺正常 ；Kurtzke評分≤3（



即能獨立行走或在幫助下行走）。有關其作用機制，認為可能是通過振 動激發脊



髓反射。此方法對脊髓完全或不完全損傷病人的治療及其確切的作用方式需作更多



 研究。







　　2．尿道外括約肌內注射肉毒桿菌毒素僅有為數不多的報道，主要是針對逼尿



肌-外括約肌 協同失調，療效不一。有經尿道注射，有經會陰注射，治療效果維持



1個月左右，須反 復注射。目前尚無雙盲對照研究。然而此方法創傷小，病人易于



接受。







　　3．國內有報道對犬進行腰神經及骶神經對接試驗［18］，發現7個月后出現逼



尿肌 反射， ，說明膀胱功能開始恢復。以辣根過氧化物酶進行神經示蹤試驗，證



實運動性軸突已長入膀 胱，實現了軀體運動神經對膀胱的再支配。目前尚無用此



方法對神經原性膀胱動物模型進行 治療或進行臨床治療的報告，但此方法對治療



神經原性膀胱的思路提供了幫助。







　　綜上所述，神經原性膀胱的治療方法在不斷地更新和驗證，不論是基礎研究，



還是臨 床治療研究，仍然存在許多疑問，如一些藥物的作用機制、脊髓損傷后膀



胱反射機制等， 要作大量的和艱苦的工作。治療方法可以選擇一種，也可以多種



措施結合。







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             中華泌尿外科雜志
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