內洋地黃素與腦血管疾病

摘要 內洋地黃素是一種具有洋地黃樣生物活性的因子，是鈉泵抑制劑和洋地黃受
體的內源性介質，主要分布于下丘腦和腎上腺，具有利尿利鈉、縮血管和強心作用
。近年來的研究發現，內洋地黃素與腦血管疾病關系密切，血清和腦脊液中內洋地
黃素的水平與腦血管痙攣、意識改變、腦出血和腦缺血程度呈正相關。地高辛抗體
通過拮抗內洋地黃素的生物活性，對防治缺血性腦損傷可能具有重要的潛在價值。
?

內洋地黃素又稱內源性地高辛樣物質(endogenous digitalis-like substance, E
DLS)、內源性地高辛樣因子(endogenous digitalis-like factor, EDLF)或內源性
哇巴因樣物質(endogenous ouabain-like substance, EOLS)，是體內產生和分泌
的一種具有洋地黃樣生物活性的物質，主要分布于下丘腦和腎上腺，具有利尿利鈉
、縮血管和強心作用。研究證明，細胞膜Na+,K+-ATP酶的α-亞基是洋地黃的受體
，內洋地黃素是洋地黃受體的內源性介質，能顯著抑制Na+,K+-ATP酶活性。近年來
的研究發現，患有腦血管疾病的人和動物，體內內洋地黃素的水平發生改變，其含
量變化與腦血管痙攣和意識改變程度相關。本文對內洋地黃素的生理作用及其與腦
血管病的關系作一介紹，并探討其拮抗劑可能在腦血管疾病中的應用前景。?

1 內洋地黃素的分泌與生物學活性?

內洋地黃素在體內分布廣泛，存在于腦、心、肝、肺、腎、肌肉、腎上腺和胎盤等
多種組織，以及腦脊液、血漿和尿液中。大鼠下丘腦含量最高，約為(101±13) p
g/mg，心臟含量為(52±7) fmol/pg，豚鼠心臟含量最豐富，紅細胞內也含有。其
產生的部位尚未最后肯定，一般認為主要是下丘腦。Takabashi等[1]用地高辛抗體
免疫組化方法證明，內洋地黃素主要存在于下丘腦的室旁核和視上核。Yamada等[
2]發現，含內洋地黃素的神經元主要位于室旁核和視上核的神經核團及其副神經核
團內，一部分神經元分散于下丘腦的其他區域。另外，腎上腺也能產生一定量的內
洋地黃素。?

一般認為，中樞AV3V 區可能是調節和釋放內洋地黃素的中樞部位。研究發現，AV
3V損毀組大鼠尾動脈Na+泵活性較假手術組高48%，進一步研究證明高血壓大鼠的血
漿能抑制正常大鼠尾動脈Na+泵活性，而對AV3V損毀組大鼠缺乏這一作用。高鈉攝
入和血容量擴張是內洋地黃素釋放的有效刺激因素，血壓過高也可引起其釋放增加
。低氧能刺激培養的牛肺動脈內皮細胞和心肌細胞釋放內洋地黃素。血糖及胰島素
水平能刺激內洋地黃素的分泌。內洋地黃素的分泌也受機體生物節律及性別的影響
。當血漿中內洋地黃素濃度增加時，尿中排泄的內洋地黃素也相應增加[3]。?

內洋地黃素的循環水平與腎上腺皮質和孕烯醇酮的代謝活性有關。在腎上腺，內洋
地黃素的刺激分泌機制不同于醛固酮。Laredo等[4]研究發現，血管緊張素Ⅱ2型受
體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor, AT2R)激動劑能夠通過AT2R刺激牛腎上腺皮
質細胞分泌內洋地黃素，但醛固酮的分泌不受影響。從目前的研究結果看，內洋地
黃素分泌的第二信使機制不明。Shah等[5]研究了幾種能影響信號傳導途徑的藥物
對牛腎上腺原代培養細胞的醛固酮和內洋地黃素分泌的影響，結果顯示用二丁基-
cAMP處理的細胞能刺激醛固酮的分泌，但不影響內洋地黃素的分泌，而用8BcGMP處
理的細胞能最大限度地刺激內洋地黃素的分泌。?

目前，對內洋地黃素的化學本質仍存有爭議，有的學者認為是肽、脂或糖蛋白，但
多數學者認為它們是具有類固醇結構的甾體激素。在體內，內洋地黃素有3種形式
，相對分子質量分別為5×103(5 000 D)、500(500 D)和250 (250 D)。內洋地黃素
有一個類似于哇巴因及其同分異構體的結構，但是有2個或2個以上類固醇的羥基與
哇巴因不同。內洋地黃素具有以下特性：(1)分子量小；(2)耐酸和耐蛋白水解酶；
(3)可抑制細胞膜Na+,K+-ATP酶的活性；(4)與3H-哇巴因競爭性地結合洋地黃受體
；(5)與抗地高辛抗體有交叉性結合。Qazzaz等[6]認為，從腎上腺皮質提取的內洋
地黃素的分子結構與植物中提取的地高辛結構相似，都具有2個特征性結構，即1個
內酯環和3個與甾體核相連的洋地黃素糖，有單體、雙體和配基3種形式。內洋地黃
素光吸收峰在216 nm處，而地高辛在220 nm處，它們的主要區別在于內酯環和糖的
種類不同。?

內洋地黃素具有強心、利尿利鈉和縮血管作用，這些作用主要是通過內洋地黃素對
Na+,K+-ATP酶的抑制作用實現的。內洋地黃素的利尿利鈉作用與醛固酮無關，也不
受腎上腺和腎神經切除的影響，給予血管緊張素轉換酶抑制劑巰甲丙脯酸并不影響
這一作用。在利尿利鈉過程中，全身和腎局部血流量、腎小球濾過率均無變化。應
用細胞化學技術發現，內洋地黃素對腎單位中近曲小管作用最強，遠曲小管次之，
髓袢升支粗段相對較差。?
縮血管作用一方面是通過抑制血管平滑肌細胞的Na+，K+-ATP酶，使細胞內Na+增加
，Na+-Ca2+交換增加，同時細胞膜去極化，平滑肌細胞內Ca2+增加，收縮力增強；
另一方面，內洋地黃素可提高血管平滑肌對某些縮血管物質的敏感性，促進血管內
皮細胞和平滑肌細胞增生，導致高血壓。?

強心作用是內洋地黃素抑制心肌細胞的Na+，K+-ATP酶，使心肌細胞內Ca2+增加，
心肌收縮力增強。其強心作用呈劑量依賴性，且不受α、β受體阻滯劑的影響。此
外，內洋地黃素還有一些其他作用，其活性與血糖和胰島素的代謝相關[3]。Ures
in等[7]報道，內洋地黃素在應激時能加強內源性鴉片樣肽活性。?

2 內洋地黃素與腦血管病?

近年來，國內外已有內洋地黃素與中樞神經系統疾病的關系報道，特別是在腦血管
病患者中內洋地黃素的血漿和腦脊液的水平呈增高趨勢，體內內洋地黃素含量的變
化可從另一側面反映腦血管病的變化。?

2.1 內洋地黃素與腦血管病?

Wijdicks等[8]報道，蛛網膜下腔出血患者血漿內洋地黃素水平增高。但Lusic 等
[9]和Berendes 等[10] 報道，動脈瘤破裂引起蛛網膜下腔出血者血漿和腦脊液中
內洋地黃素無統計學意義上的差異，但伴腦血管痙攣者血漿內洋地黃素水平較不伴
腦血管痙攣者高，且出血量與血漿內洋地黃素水平呈正相關。國內研究發現，顱腦
外傷急性期血漿內洋地黃素含量增高，同時伴有抗利尿激素(antidiuretic hormo
ne, ADH)水平上升，其中Glasgow昏迷量表(GCS)>8分組血漿內洋地黃素含量低于G
CS<8分組；內洋地黃素在腦外傷后2~15 h最高，隨后漸降低，至第10天仍高于對照
組，并認為內洋地黃素分泌增加部分系下丘腦損傷或創傷應激引起，部分是因ADH
分泌增加引起細胞外液量增加，內洋地黃素濃度對抗性增加。徐有奇等[11]觀察4
0例急性腦血管患者發現，與健康成人(對照組)相比，其紅細胞和血漿內洋地黃素
的水平出現改變；腦出血組和腦栓塞組紅細胞內洋地黃素水平均顯著高于對照組，
血漿與紅細胞內洋地黃素的變化基本一致，二者呈正相關(r =0.61,P< 0.01)；腦
血栓組與對照組相比變化不大。將該40例腦血管病患者按病情輕重分為輕、中、重
型，發現重型組紅細胞內洋地黃素和顱內壓顯著高于輕、中型組。另有人報道，在
急性腦血管病患者中，腦脊液循環障礙者內洋地黃素含量增高，腦血管收縮明顯，
腦缺血缺氧加重。許貽白[12]也報道，急性腦血管病患者血漿內洋地黃素水平增高
，且意識障礙患者>無意識障礙患者(P <0.05)，基底節出血內側型>基底節出血外
側型和腦葉出血(P <0.05)，下丘腦有損害者>下丘腦無損害者(P <0.01)；血漿內
洋地黃素水平與血清Na+呈負相關(r =3.858,P <0.05)，低Na+患者>正常血Na+患者
，但無統計學差異(P >0.05)。?

由此可見，出血性腦血管病時血漿內洋地黃素水平增高，增高的內洋地黃素通過抑
制Na+，K+-ATP酶活性增高細胞內Na+ 濃度，一方面引起腦血管收縮，另一方面引
起腦水腫，顱內壓增高，加劇腦缺血缺氧，同時改變神經細胞膜電位，影響遞質的
釋放和信號傳導，兩者相互協同加重腦缺血缺氧，引起神經功能缺損。?

2.2 內洋地黃素與高血壓?

高血壓是腦血管疾病最主要的誘因。研究發現，內洋地黃素與高血壓有密切關系。
在自發性高血壓大鼠，血壓越高，內洋地黃素水平越高，紅細胞內Na+濃度也越高
，而血漿Na+，K+-ATP酶活性則越低。高血壓患者內洋地黃素水平遠高于正常人，
低腎素型高血壓患者的內洋地黃素濃度又高于正常腎素型高血壓患者。Sagnella等
報道，原發性高血壓患者血漿內洋地黃素水平顯著增高，與收縮壓呈正相關。Shi
mada等[13]臨床觀察1例重度高血壓婦女，磁共振確診為嗜鉻細胞瘤，腫瘤切除前
血漿內洋地黃素和醛固酮水平均明顯增高，但切除后很快恢復正常，血壓也恢復正
常。Kaide等[14]報道，內洋地黃素在RRM(reduced renal mass)高血壓大鼠高血壓
發展的早期及慢性階段有一定作用。?

2.3 內洋地黃素與腦缺血再灌注損傷?

大量的動物實驗和臨床研究表明，再灌注損傷主要與Ca2+超載和氧自由基損傷有關
。但有關腦缺血再灌注損傷與內洋地黃素水平的關系，尚未見文獻報道。在對狗深
低溫體外循環的實驗中觀察到，循環中斷30、60和80 min組，隨著循環中斷時間延
長，血中內洋地黃素水平下降，但恢復心跳后前兩組血漿內洋地黃素水平、心肌超
微結構無明顯改變，而循環中斷80 min組血漿內洋地黃素水平則顯著增高，心肌線
粒體明顯腫脹，肌漿網明顯擴張，肌纖維稀疏灶性溶解，Z線結構增寬。由于內洋
地黃素是Na+,K+-ATP酶的抑制劑，再灌注時其水平的升高可使心肌細胞膜Na+，K+
-ATP酶的抑制程度加重，細胞內Na+增加，繼而Na+-Ca2+交換增加，引起Ca2+增高
，導致細胞內Ca2+和Na+超載。體外研究[15]發現，缺血再灌注心肌細胞懸液中，
內洋地黃素水平明顯增高，同時伴有細胞膜Na+，K+-ATP酶活性顯著下降。我們在
腦缺血再灌注損傷模型中發現，缺血再灌注大鼠腦組織和血漿內洋地黃水平顯著升
高，Na+，K+-ATP酶活性顯著下降，細胞內Ca2+含量增加。這些研究表明，內洋地
黃素可能參與了腦缺血再灌注損傷的病理生理過程。?

3 洋地黃抗體在腦血管病治療中的可能作用?

地高辛抗體是洋地黃類藥物和內洋地黃素的特異性拮抗劑，可使地高辛和內洋地黃
素與其受體解離加速，可能是一種新型Ca2+ 通道阻滯劑，具有與洋地黃相反的生
物學作用。一些研究已初步表明，給RRM高血壓大鼠靜脈注射地高辛抗體有明確的
降壓作用。Goodlin[16]發現，患惡性高血壓的重度子?GFDA1?患者血清內洋地黃
素水平明顯增高，在各種降壓藥無效的情況下，靜注10 mg地高辛抗體后血壓立即
降至正常。同時還發現，隨著血壓的下降血漿游離型內洋地黃素下降，而結合型內
洋地黃素水平增高。Yuan等[17]報首，一腎一夾型高血壓大鼠內洋地黃素水平明顯
增高，抗地高辛抗體能降低其血壓，且呈劑量依賴關系。抗地高辛抗體的降壓機制
可能是其進入體內后與內洋地黃素結合而使后者失活，并可能通過拮抗去甲腎上腺
素、精氨酸加壓素和血管緊張素Ⅱ的縮血管作用而使血壓下降。Ke等[15]研究發現
，地高辛抗體能顯著減輕心肌缺血再灌注損傷，能使心肌細胞膜Na+，K+-ATP酶活
性恢復至正常。我們的初步研究結果也顯示，地高辛抗體能減輕腦缺血再灌注損傷
，使Na+，K+-ATP酶活性恢復正常，降低細胞內Ca2+濃度。由此可見，地高辛抗體
有望成為治療腦血管病的新型藥物。對其進行深入研究，對更全面地了解其生物學
作用無疑具有十分重要意義。 

參  考  文  獻

1 Takahashi H, Matsusawa M, Ikegaki I, et al. Digitalis-like substance 
is produced in the hypothalamus but not in the adrenal gland in rats. J
 Hypertens Suppl, 1988, 6(4): S345-S347.?

2 Yamada H, Ihara N, Takahashi H, et al. Distribution of the endogenous
 digitalis-like substance (EDLS)-containing neurons labeled by digoxin 
antibody in hypothalamus and three circumventricular organs of dog and 
macaque. Brain Res, 1992, 584(1-2): 237-243.?

3 Ke YS. Endoxin: a major factor regulator cardiovascular system. Acta 
Pharmacol Sin, 2001, 22(3): 201-209.?

4 Laredo J, Shah JR, Lu ZR, et al. Angiotensin II stimulates secretion 
of endogenous ouabain from bovine adrenocortical cells via angiotensin 
type 2 receptors. Hypertension, 1997, 29(1 Pt 2): 401-407.?

5 Shah JR, Laredo J, Hamilton BP, et al. Different signaling pathways m
ediate stimulated secretions of endogenous ouabain and aldosterone from
 bovine adrenocortical cells. Hypertension, 1998, 31(1 Pt 2): 463-468.?
6 Qazzaz HM, Goudy SL, Valdes R. Deglycosylated products of endogenous 
digoxin-like immunoreactive factor in mammalian tissue. J Biol Chem, 19
96, 271(15): 8731-8737.?

7 Uresin Y, Eroglu L, Yildiran G. Effects of opioid-type stressors on s
erum digoxin-like immunoreactivity in rats. Methods Find Exp Clin Pharm
acol, 1996, 18(9): 569-571.?

8 Wijdicks EF, Vermeulen M, van Brummelen P, et al. Digoxin-like immuno
reactive substance in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage
. Br Med J Clin Res Ed, 1987, 294(6574): 729-732.?

9 Lusic I, Ljutic D, Maskovic J, et al. Plasma and cerebrospinal fluid 
endogenous digoxin-like immunoreactivity in patients with aneurysmal su
barachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien), 1999, 141(7): 691-697.?
10 Berendes E, Walter M, Cullen P, et al. Secretion of brain natriureti
c peptide in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Lancet,
 1997, 349(9047): 245-249.?

11 徐有奇，袁立功，王景周，等. 急性腦血管病患者紅細胞內源性類洋地黃物質
含量變化. 中華醫學雜志, 1992, 72(2): 109-110.?

12 許貽白. 急性腦血管病患者血清內源性洋地黃物質與低鈉血癥關系的探討. 中
國實用內科雜志, 1993, 13(12): 744-745.?

13 Shimada T, Nagasaka Y, Ishibashi Y, et al. Probable relationship bet
ween an endogenous digitalis-like substance and concentric cardiac hype
rtrophy in primary aldosteronism. Intern Med, 1999, 38(8): 655-659.?

14 Kaide J, Ura N, Torii T, et al. Effects of digoxin-specific antibody
 Fab fragment (Digibind) on blood pressure and renal water-sodium metab
olism in 5/6 reduced renal mass hypertensive rats. Am J Hypertens, 1999
, 12(6): 611-619.?

15 Ke YS, Liu ZF, Yang H, et al. Effect of anti-digoxin antiserum on en
doxin and membrane ATPase activity in hypoxia-reoxygenation induced myo
cardial injury. Acta Pharmacol Sin, 2000, 21(4): 345-347.?

16 Goodlin RC. Will treatment with digoxin antibody benefit pregnant pa
tients with toxemia and elevated digoxin like factor? Med Hypotheses, 1
987, 24(1): 107-110.?