- 相關推薦
體外循環中肝素涂層管道應用的進展
[關鍵詞] 體外循環 肝素 涂層 管道 綜述健康網訊:
盧 蓉，范慧敏（綜述），劉中民（審校）
（同濟大學附屬東方醫院心胸外科，上海 200120）
最好的血液相容表面莫過于血管內皮細胞。有研究表明，微血管內皮細胞表面
存在著肝素樣分子和其他生物活性物質，可防止局部血栓形成。如能把肝素結合在
人工材料的表面，有可能使人工材料部分模擬人體血管內皮功能，避免血栓的形成
，增加人工材料的生物相容性。1963年Gott等［1］首次采用離子結合方式將肝素
與合成材料結合，以增加人工血管的抗血栓特性。此后人們發現肝素涂層材料可有
效提高聚合材料的生物相容性，從而減輕術后全身炎癥反應。
1 肝素涂層材料的原理與構造
1.1 離子結合方式 是利用肝素本身含有大量負電荷，用陽離子表面活性劑
或含有陽離子的聚合物涂抹于材料表面，通過電荷來吸附肝素分子。目前市場上的
Duraflo II表面（Baxter Healthcare Corp，Bentley Laboratories Divition，
Irvine,Calif.）即是采用離子結合方式。
1.2 共價結合方式 是通過特殊共價鍵使肝素分子結合于材料表面。使用碳
化二亞胺把肝素連接到水解聚甲基丙烯酸甲酯上；肝素再通過戊二醛以共價鍵結合
在聚乙烯醇上。共價鍵結合需要特殊的化學反應，把肝素結合到聚合材料表面。對
CPB用品來說，每個部分材料的表面均需獨立地進行肝素涂層。此種方法可使肝素
活性降低，隨使用時間延長逐漸損耗，在某些情況下可能導致設備表面物理性損害
。其可能的原因是肝素作為一種粘多糖在共價鍵結合的過程中活性常發生改變。目
前市售Carmeda生物活性表面（Carmeda BioActive Surface, Carmeda, Stockhol
m, Sweden，CBAS）即是采用共價結合方式。
1.3 物理結合方式 是用肝素分子與聚合材料混合，在血液接觸面緩慢釋放
肝素分子，達到抗血栓形成的作用。
1.4 結合方式的評價 從現有的報道來看，共價鍵結合的材料性能可能更好
一些。研究發現，與Duraflo II相比，CBAS能顯著降低常溫CPB中組織纖溶酶原激
活物，補體及白細胞激活也明顯減少［2-4］。Moen等［3］ 研究了兩種表面對血
液激活的影響。與CBAS組相比，Duraflo II組乳鐵蛋白及MPO的釋放明顯增加；且
前者TCC形成及白細胞激活最少。關于肝素涂層管道（heparin-coated circuits,
HCC）對術后結果的影響，研究表明，Carmeda組在術后拔管時間、住院時間和節
約費用方面都顯著低于Duraflo II組［5］。Ovrum等報道［6］在常規冠狀動脈搭
橋術中減少全身肝素用量，使用這兩種類型管道，均有良好臨床效果，但兩者相比
并無明顯差異。
2 肝素涂層管道的臨床應用
初期臨床應用中僅能在膜肺上涂抹肝素。單純應用肝素涂層膜肺（HCO）可減
輕纖維蛋白原、凝血因子XII和高分子激肽原消耗，減少血漿補體C3a和游離血紅蛋
白水平，并且不影響氣體交換［7］。目前已有完全肝素涂層的CPB管道、氧合器、
過濾器、插管等，使得正確評價和臨床應用肝素涂層管道成為可能。
人們最初使用HCC主要是為了減少肝素用量以便于減少術后失血及需血量。研
究表明肝素本身可以引起纖溶和血小板的功能障礙［8］，這些副作用是劑量依賴
性的；肝素-魚精蛋白復合物可以通過經典途徑激活補體［9］。應用肝素涂敷管道
是減少肝素用量的唯一方法，從而有效地減少肝素和魚精蛋白帶來的副作用。對于
HCC時肝素減量問題，目前尚無統一意見，然而多數作者認為使用HCC時減少全身肝
素用量是安全的。
2.1 肝素用量 關于采用小劑量全身肝素化的肝素涂層管道（LSH-HCC）時的
肝素用量及ACT時間，各家報道不一。肝素劑量在1~1.5mg/kg之間，ACT時間在150
~280s之間［10-15］。
qvrum等［12］ 在CPB中所用標準為：（1）LSH-HCC：肝素：100IU/kg； ACT
>250s；（2）全劑量全身肝素化的肝素涂層管道（FSH-HCC）：肝素：400IU/kg ；
ACT>480s。Seggesser等［16，17］所用的標準為：（1）FSH-HCC：體內肝素用量
為300IU/mg；預充液內為 5000IU/L；ACT>480s；（2）LSH-HCC：體內肝素用量為
100IU/mg；預充液內為1000IU/L；ACT>180s。
2.2 臨床研究 研究結果表明，肝素涂層管道可減少病人術后失血和庫血用
量［16,18］，縮短拔管時間［30］，在減少肝素用量時更明顯［15-17］。應用小
劑量肝素化的HCC時，能抑制補體激活［11,13］，使粒細胞激活減少［19］，對纖
維蛋白原、D-二聚體、b-TG及血小板計數等方面的影響與FSH無差異［18］；并能
明顯減少心律失常發生率［32, 33］。病人在ICU停留時間及住院時間縮短，住院
費用減少［15］。從而抵消了使用HCC增加的費用。在兒童，HCC時病人術后中心體
溫明顯下降［29］，與減少IL-6與循環中補體水平，降低炎癥反應有關［34］。也
有報道肝素涂層管道可減輕冠脈搭橋對病人術后認知能力的損害，可能因為減少白
細胞粘附聚集于腦血管床［37］。Ranuci等［38］比較了鼓泡式氧合肺、常規膜肺
和肝素涂沫膜肺的效果。結果表明，肝素涂沫膜肺可以減輕肺的功能失常。Hamad
a等［43］報道冠狀動脈搭橋手術中肝素管道與去白細胞濾器同時使用能減輕炎癥
反應和肺功能的損害。Jansen［42］ 研究認為，抑肽酶預充的HCC管道明顯減少病
人在ICU停留時間，降低并發癥的發生率，減少住院費用。
qvrum等［14］觀察到LSH-HCC組的β-TG及TAT復合物在CPB結束時明顯低于標
準劑量組，PF1,2、纖維蛋白原、D-二聚體及血漿纖溶酶-抗纖溶酶復合體各組無差
別；認為與FSH-HCC相比，LSH-HCC并不增加血栓形成的機會，小劑量全身肝素化的
HCC是安全的。對于凝血酶來說，目前所用小劑量肝素在允許的范圍內；標準劑量
肝素對凝血系統沒有任何有益的影響。
有學者對高危病人術中使用HCC進行評價［40］。并以ICU停留時間、術后住院
時間及是否出現嚴重并發癥作為評價術后病人整體情況的指標。從全組病人或MV組
病人來看，HCC均明顯改善了這些指標。McCarthy［41］探討再次心臟手術病人使
用HCC能否改善臨床結局。結果表明，使用HCC沒有出現任何副作用；需要大量輸血
的病人明顯減少，再次換瓣病人在ICU需血量明顯減少。對急、重癥病人，抗凝禁
忌癥的患者、不能脫機的病人需要長期機械性循環輔助者及使用ECMO者，可考慮使
用肝素涂層管道，減少甚至不使用肝素進行轉流，有望獲得成功［20,25］。
也有臨床效果不明顯的報道［14,35,36］。不同肝素涂層管道對臨床影響并無
差異［6,12］。Steinberg［39］研究發現HCC對QS/Qt沒有影響，可能的原因是預
充液中加了蛋白質，后者在CPB之前可以沖刷掉大部分包被的肝素。也有報道認為
再次手術HCC時并不能改善臨床進程。并指出為使HCC更有利，需采取以下措施：減
少肝素用量，避免心包積血回輸［28］。
一些學者批評減少肝素用量，認為這可以增加凝血酶形成和纖維蛋白微栓的危
險［26］。Cheung等［27］報道HCC時使用1mg/kg的肝素可見心內凝塊形成。Mueh
rcke 等［28］在不進行全身肝素化而使用HCC行生命支持時，也發現心內普遍有血
凝塊形成。很明顯需要進一步研究以確定使用HCC的最安全措施。
2.3 LSH-HCC時應注意的事項 許多的研究表明，在臨床上應用小劑量肝素H
CC是有效的和安全的。然而應當注意其局限性［31］。應當確認那些AT III缺乏和
血液呈高凝狀態者，術中避免血液瘀滯，避免應用那些對凝血機制的平衡有影響的
藥物，所有這些對避免術后出現并發癥是非常重要的。
Segesser［16，17］等指出，小劑量肝素應用指征為病人在標準肝素化有危險
時，此時必須有合適的外科技術和嚴格的灌注條件方能保證手術的安全。小劑量肝
素化的HCC時，要注意以下三種情況：⑴ 全流量：> 2L/min，連續數h仍安全；⑵
低流量：1 ~ 2L/min，短時間（數分鐘）內是安全的，如果需要延長低流量時間
，應同時延長ACT時間；⑶ 微流量：< 1L/min, 能維持數秒鐘，盡量避免出現這種
情況；停循環其間應全量肝素化。
小劑量肝素化HCC時有可能出現的問題及解決辦法見下表。
Dowling等［20］ 認為，在無全身抗凝的情況下，使用HCC應注意以下幾個方
面：⑴ 術前AT III需正常；⑵ 插管后即轉流；⑶ 保持CPB高流量：2.5L/min；⑷
注意出血及引流血的抗凝回收；⑸ 不用滾壓泵吸引器。
表2 小劑量肝素化HCC時有可能出現的問題及解決辦法
-----------------------------------------------------------------------
-
潛在問題 處理方法
-----------------------------------------------------------------------
-
AT III 水平 低 增加ATIII或使用新鮮冰凍血漿
ACT 對負荷量肝素不敏感 增加ATIII或使用新鮮冰凍血漿
CPB開始 插管中可能出現血凝塊 與靜脈系統或儲血池連通
心外吸引儲血室 可能堵塞 避免吸引凝血塊 更換儲血池
靜脈管道空氣阻塞 停泵時可能出現凝血塊 再循環（局部回路）
CPB中停泵 凝塊形成可能 增加流量或肝素
停循環 凝塊形成可能 全肝素化
CPB結束 凝塊形成可能 再循環（局部回路）
中和后血液回收 凝塊形成可能 紅細胞沖洗裝置
氧合器中血回輸 凝塊形成可能 紅細胞沖洗裝置
-----------------------------------------------------------------------
-
不明原因問題 全肝素化
-----------------------------------------------------------------------
-
3 結論
肝素涂層管道是提高生物相容性的有效方法之一，可減輕由于血液與異物接
觸引起的全身炎癥反應，提高轉流過程的安全性，其臨床意義正在得到越來越多學
者的認可。尤其作為減少甚至不使用肝素的唯一方法，可減少應用大劑量抗凝劑帶
來的并發癥，在某些特殊情況下，發揮了令人滿意的作用。但肝素涂管道并不能達
到理想的生物相容性，仍具有一定的局限性。隨著對肝素涂層管道研究的不斷深入
，產品設計和制造工藝的不斷提高，最終肝素涂層管道會在臨床上得到廣泛的應用
。
參考文獻：
［1］Gott VL, Whiffen JD, Dutten RC. Heparin bonding colloidal graphite
surfaces ［J］. Science, 1963,142:1279-1298.
［2］Baufreton C, Moczar M, Intrator L, et al. Inflammatory response to
CPB using two different types of heparin-coated extrocorporeal circuit
s［J］. Perfusion, 1998，13:419-427.
［3］Moen O, Fosse E, Brockmeier V, et al. Disparity in blood activati
on by two different heparin-coated CPB system［J］. Ann Thorac Surg 199
5;60:1317-1323.
［4］θvrum E, Mollnes TE, Fosse E, et al. Complement and granulocyte
activation in two different types of heparinized extracorporeal circuit
s［J］. J Thorac Cardiovasc Surg 1995,110:1623-1632.
［5］Mahoney CB. Heparin-bonding circuits: clinical outcomes and costs
［J］. Perfusion 1998,13:192-204.
［6］Ovrum E, Tangen G, Oystese R, et al. Comparison of two heparin-coa
ted extracorporeal circuits with reduced systemic anticoagulation in ro
utine coronary artery bypass operations［J］. J Thorac Cardiovasc Surg
2001 Feb;121(2):324-330.
［7］Shigemitsu O , Hadama T, Takasaki H, et al. Biocompatibility of a
heparin-bonded membrane oxygentor (Carmeda MAXIMA)during the first 90 m
inutes of cardiopulmonary bypass: clinical comparison with the conventi
onal system［J］. Artif Organs, 1994, 18L 936-941.
［8］Khuri SF, Valeri CR, Loscalzo J, et al. Heparin causes platelet dy
sfunction and induces fibrinolysis before cardiopulmonary bypass［J］.
Ann Thorac Surg, 1995, 60: 1008-1014.
［9］Cavarocchi NC, Schaff HV, Orszulak TA, et al. Evidence for complem
ent activation by heparin-protamin interaction after CPB. Surgery, 198
5, 98:525-531.
［10］Korn RL, Fisher CA, Livingston ER, et al. The effects of CBAS on
human blood components during simulated extracorporeal circulation［J］
. J Thorac Cardiovasc Surg 1996,111:1073-1084.
［11］Pekna M, Hagman L, Helden E, et al. Complement activation during
CPB:effects of immobilized heparin［J］. Ann Thorac Surg 1994,58:421-4
24.
［12］qvrum E, Mollnes TE, Fosse E, et al. High and low heparin dose w
ith heparin-coated CPB: activation of complement and granulocyte［J］.
Ann Thorac Surg 1995,60:1755-1761.
［13］Fosse E, Moen O, Johnson E, et al Reduced complement and granuloc
yte activation with heparin-coated CPB［J］. Ann Thorac Surg 1994,58:
472-477.
［14］qvrum E, Brosstad F, Holen EA, et al. Effects on coagulation and
fibrinolysis with reduced versus full systemic heparinization and hepa
rin-coated CPB. Circulation. 1995,92:2579-2584.
［15］Alder GS, Doursounian M, Gara PO, et al. Heparin-bonded circuits
with a reduced anticoagulation protocol in primary CABG:a prospective ,
randomized study［J］. Ann Thorac Surg 1996,62:410-418.
［16］Seggesser LK, Weiss BM, Pasic M, et al. Risk and benefit of low s
ystemic heparinization during open heart operations［J］. Ann Thorac S
urg 1994;58:391-398
［17］Von Seggesser LK, Weiss BM, Garcia E, et al. Reduced blood loss a
nd transfusion requirements with low systemic heparinization: prelimina
ry clinical results in coronary artery revascularization［J］. Eur J C
ardio-Thorac Surg 1990, 4:639-643.
［18］qvrum E, Holen EA, Tangen G, et al. Completely heparinized CPB an
d reduced systemic heparin :clinical and hemostatic effects［J］. Ann
Thorac Surg 1995;60:365-371.
［19］Videm V, Svennevig JL, Fosse E, et al. Reduced complement activat
ion with heparin-coated oxygenator and tubing in coronary bypass operat
ion［J］. J Thorac Cardiovasc Surg 1992,103:806-813.
［20］Dowling RD, Brown ME, Whattington RO, et al. Clinical CPB without
systemic anticoagulation［J］. Ann Thorac Surg 1993,56:1176-1178.
21］Bennett J, Hill J, Parsons J, et al. Heparin-free cardiopulmonary s
upport utilizing a cameda coated circuit for a patient with pulmonary h
emorrhage and multiple trauma［J］. AMSECT 29th International Conferenc
e, San Francisco, California, 1991, Mar. 1-4: 15.
［22］Von Segesser LK, Garcia E, Turina M. Perfusion without systemic h
eparinization for rewarming in accidental hypothermia［J］. Ann Thorac
Surg , 1991, 52:560-561.
［23］Saito A, Hayashi J, Eguchi S. Mechanical circulatory assist using
heparin-coated tube and roller pump system［J］. Ann Thorac Surg , 19
92, 53: 659-665.
［24］Fjalldal O, Torfason PT, et al. Prolonged total extracorporeal lu
ng assistance without systemic heparinization［J］. Acta Anaesthesiol
Scand, 1993,37:115-120.
［25］Hayashi Y, Ohtake S, Sawa Y, et al. Percutaneous cardiopulmonary
support with heparin-coated circuits in postcardiotomy cardiogenic shoc
k. Efficacy and comparison with left heart bypass［J］. Jpn J Thorac Ca
rdiovasc Surg 2000 May;48(5):274-279.
［26］Edmunds LH. Surface-bound heparin:panacea or peril ［J］Ann Thora
c Surg 1994,58:285-286.
［27］Cheung AT, Levin SK, Weiss SJ, et al. Intracardiac thrombus: a ri
sk of incomplete anticoagulation for cardiac operations［J］. Ann Thora
c Surg 1994,58:541-542.
［28］Muehrcke D, McCarthy PM, Marchant KK, et al. Biocompatibility of
heparin-coated extracorporeal bypass circuits:a randomized,masked clini
cal trial［J］. J Thorac Cardiovasc Surg 1996,112:472-483.
［29］Schreurs HH, Wijers MJ, Gu YJ, et al. Heparin-coated bypass circu
it: effects on inflammatory response in pediatric cardiac operations［J
］. Ann Torac Surg 1998,66:166-171.
［30］Ashraf S, Tian Y. Release of proinflammatory cytokines during ped
iatric CPB:heparin-bonded vursus nonbonded oxygenetors［J］. Ann Thora
c Surg 1997,64:1790-1794.
［31］Edmunds LH, Jr. Breaking the blood-biomaterial balance［J］. ASA
IO J 1995，41:824-830.
［32］qvrum E, Holen EA, Tangen G, et al. Heparinized CPB and full sys
tem heparin dose marginally improve clinical performance［J］. Ann Thor
ac Surg 1996,62:1128-1133.
［33］Baufreton C, Le Besnerais P, Janson P, et al. Clinical outcome af
ter coronary surgery with heparin-coated extracorporeal circuits［J］.
Perfusion 1996,11:437-443.
［34］Olsson C, Siegbahn A, Henze A, et al. Heparin-coated cardiopulmon
ary bypass circuits reduce circulating complement factors and interleuk
in-6 in paediatric heart surgery. Scand Cardiovasc J 2000,34(1):33-40.
［35］Mullen JC, Bentley MJ, Gelfand ET. Coronary artery bypass surgery
with heparin-coated perfusion circuits and low-dose heparinization［J］
. Can J Surg 2002 Jun;45(3):166-172.
［36］Tayama E, Hayashida N, Akasu K, et al. Biocompatibility of hepari
n-coated extracorporeal bypass circuits: new heparin bonded bioline sys
tem［J］. Artif Organs 2000 Aug;24(8):618-623.
［37］Van der Linden J, Jinder D, Thelin S, et al. Heprin-coated cardio
pulmonary circuits protect against impaired cognitive function three mo
nths after coronary artery bypass grafting［J］. Perfusion, 1993, 8: 25
0.
［38］Ranuci M, Cirri S, ContiD et al. Beneficial effects of Duraflo II
heparin-coated circuits on postperfusion lung dysfunction［J］. Ann T
orac Surg 1996,61:76-81.
［39］Steinberg JB, Kapelanski DP, Olson JD, et al. Cytokine and comple
ment levels in patients undergoing CPB［J］. J Thorac Cardiovasc Surg,
1993,106:1006-1016.
［40］Ranucci M, Mazzucco A, Pessotto R, et al. Heparin-coats circuits
for high-risk patients: a multicenter,prospective, randomized trial［J
］. Ann Thorac Surg 1999,67:994-1000.
［41］McCarthy PM, Yared JPP, Foster RC, et al. A prospective randomiz
ed trial of Duraflo II heparin-coated circuits in cardiac reoperation［
J］. Ann Thorac Surg 1999,67:1268-1273.
［42］Jansen PGM, Baufreton C, Besnarais PL, et al. Heparin-coated cir
cuits and aprotinin prime for CABG［J］. Ann Thorac Surg 1996,61:1363-
1366.
［43］Hamada Y, Kawachi K, Nakata T. Antiinflammatory effect of heparin
-coated circuits with leukocyte-depleting filters in coronary bypass su
rgery［J］. Artif Organs 2001 Dec;25(12):1004-1008.
來源：中國體外循環雜志【體外循環中肝素涂層管道應用的進展】相關文章：
變頻調速器在涂層機上的應用08-06
基因芯片技術進展及應用08-05
循證醫學與體外循環08-05
犧牲陽極技術在鋼制煤氣管道工程中的應用08-06
泌尿外科各種管道的應用及護理08-05
聚乙烯(PE)燃氣管道的應用與發展08-06
比法在物理中的應用08-17